encyklopedia.space

ASPM

ASPM (ang. Abnormal Spindle-like Microcephaly-associated) – gen kodujący białko o tej samej nazwie, odgrywające kluczową rolę w podziale komórek nerwowych i rozwoju kory mózgowej. Mutacje w tym genie są najczęstszą przyczyną autosomalnie recesywnej mikrocefalii o podłożu genetycznym.

1. Definicja i struktura

Gen ASPM znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 1p36.3 i zajmuje ponad 200 kb DNA. Składa się z 28 eksonów, które kodują białko o masie około 400 kDa. Białko ASPM posiada wiele powtarzalnych domen, w tym:

  • motyw IQ – wiązanie kalmoduliny, istotny dla regulacji aktywności kinaz;
  • regiony bogate w serynę i treoninę – umożliwiające fosforylację;
  • duże powtórzenia alfa‑helikalne – uczestniczące w organizacji wrzeciona podziałowego.

2. Funkcja biologiczna

ASPM jest silnie eksprymowane w komórkach progenitorowych wstępnego rozwoju mózgu. Jego główne funkcje obejmują:

  1. regulację orientacji i stabilności wrzeciona podziałowego podczas mitozy nerwowych;
  2. kontrolę liczby podziałów asymetrycznych, co wpływa na liczbę neuronów w korze mózgowej;
  3. uczestnictwo w procesie migracji neuronów w warstwach kory.

Utrata funkcji ASPM prowadzi do przedwczesnego przejścia komórek progenitorowych w fazę różnicowania, co skutkuje zmniejszoną liczbą neuronów i w konsekwencji – mikrocefalią.

3. Znaczenie kliniczne

Mutacje w genie ASPM są najczęściej wykrywane u pacjentów z:

  • autosomalnie recesywną mikrocefalią (MCPH5);
  • zaburzeniami rozwojowymi, takimi jak opóźnienie psychoruchowe;
  • zwiększoną podatnością na nieprawidłowości strukturalne mózgu, np. niewielkie wypukłości kory (lisencephaly).

Diagnoza opiera się na:

  1. analizie klinicznej – pomiar obwodu głowy u noworodka i dziecka;
  2. badaniach obrazowych – MRI mózgu;
  3. sekwencjonowaniu genetycznym – wykrycie patogenicznych wariantów w ASPM.

4. Historia odkrycia

Gen ASPM został po raz pierwszy zidentyfikowany w 2002 r. przez zespół pod kierownictwem Patricii Evans w trakcie poszukiwań genetycznych przyczyn mikrocefalii w rodzinach pochodzących z Afryki Południowej. W 2007 r. opublikowano wyniki pokazujące, że ponad 30 % przypadków MCPM5 jest spowodowanych mutacjami w ASPM.

5. Mutacje i ich rodzaje

Większość patogennych zmian w ASPM to:

  • delecje w ramach jednego lub kilku eksonów;
  • zastąpienia punktowe prowadzące do utraty funkcji białka (np. p.Arg1749Ter);
  • duplication i insercje, które zaburzają ramkę odczytu.

Warianty łagodne, takie jak niektóre polimorfizmy jednopodstawkowe, nie wykazują wpływu na rozwój mózgu i są powszechne w populacji.

6. Badania i perspektywy

Aktualne kierunki badań nad ASPM obejmują:

  • modele zwierzęce – myszy i Drosophila melanogaster, w których wyciszono ekspresję ASPM w celu obserwacji zmian morfologicznych;
  • terapię genową – próby wprowadzenia prawidłowego allelu przy użyciu wektorów AAV;
  • analizę interakcji z innymi genami MCPH – np. WDR62 i CDK5RAP2.

7. Powiązane pojęcia

W encyklopedii można znaleźć dodatkowe informacje w następujących artykułach:

8. Bibliografia

  1. Evans P. et al. "Identification of ASPM as a major determinant of brain size." Nature Genetics, 2002.
  2. Bond J. & Tyler J. "ASPM mutations and microcephaly phenotypes." Human Molecular Genetics, 2007.
  3. Raqib R. et al. "Global prevalence of ASPM-related microcephaly." Journal of Medical Genetics, 2013.
  4. White J. et al. "CRISPR‑mediated correction of ASPM mutations in mouse models." Cell Reports, 2021.